肝豆?fàn)詈俗冃缘蔫b別診斷

　　肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)由Wilson在1912年首先描述，故又稱為Wilson病(Wilson Disease,WD)。是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節(jié)損害為主的腦變性疾病為特點，對肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病機制的認(rèn)識已深入到分子水平。WD的世界范圍發(fā)病率為1/30 000～1/100 000，致病基因攜帶者約為1/90。本病在中國較多見。WD好發(fā)于青少年，男性比女性稍多，如不恰當(dāng)治療將會致殘甚至死亡。WD也是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

　　疾病分類

　　臨床分型如下：

　　肝型

　?、俪掷m(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶增高;②急性或慢性肝炎;③肝硬化(代償或失代償);④暴發(fā)性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。

　　腦型

　?、倥两鹕C合征;②運動障礙：扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟失調(diào)等;③口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等;④精神癥狀。

　　其他類型

　　以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主。

　　混合型

　　以上各型的組合。

　　發(fā)病原因

　　肝豆?fàn)詈俗冃詾槌Ｈ旧w隱性遺傳性疾病。絕大多數(shù)限于同胞一代發(fā)病或隔代遺傳，罕見連續(xù)兩代發(fā)病。致病基因ATP7B定位于染色體13q14.3，編碼一種1411個氨基酸組成的銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶。ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或消失，引致血清銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，CP)合成減少以及膽道排銅障礙，蓄積在體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K.F環(huán))等。ATP7B基因的變異位點繁多，人類基因組是數(shù)據(jù)庫中記載達300多個位點?；蛲蛔兾稽c具有種族特異性，因此基因檢測位點的選擇要有針對性。我國WD患者的ATP7B基因有3個突變熱點，即R778L,P992L和T935M，占所有突變的60%左右。近年來有研究發(fā)現(xiàn)除ATP7B以外其他基因如COMMD1,XIAP,Atox1等也與該病相關(guān)。

　　發(fā)病機制

　　正常人每日自腸道攝取少量的銅，銅在血中先與白蛋白疏松結(jié)合，在肝細(xì)胞中銅與α2-球蛋白牢固結(jié)合成具有氧化酶活性的銅藍(lán)蛋白。循環(huán)中90%的銅與銅藍(lán)蛋白結(jié)合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。銅在各臟器中形成各種特異的銅-蛋白組合體，剩余的銅通過膽汁、尿和汗液排出。

　　疾病狀態(tài)時，血清中過多的游離銅大量沉積于肝臟內(nèi)，造成小葉性肝硬化。當(dāng)肝細(xì)胞溶酶體無法容納時，銅即通過血液向各個器官散布和沉積。基底節(jié)的神經(jīng)元和其正常酶的轉(zhuǎn)運對無機銅的毒性特別敏感，大腦皮質(zhì)和小腦齒狀核對銅的沉積也產(chǎn)生癥狀。銅對腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的丟失。銅在眼角膜彈力層的沉積產(chǎn)生K-F環(huán)。與此同時，肝硬化可產(chǎn)生門靜脈高壓的一系列變化。

　　病理生理

　　病理改變主要累及肝腦腎角膜等。肝臟表面和切片均可見大小不等的結(jié)節(jié)或假小葉，逐漸發(fā)展為肝硬化，肝小葉由于銅沉積而呈棕黃色。腦的損害以殼核最明顯，蒼白球、尾狀核、大腦皮質(zhì)、小腦齒狀核也可受累，顯示軟化、萎縮、色素沉著甚至腔洞形成。光鏡下可見神經(jīng)元脫失和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。角膜邊緣后彈力層及內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)有棕黃色的細(xì)小銅顆粒沉積。

　　臨床表現(xiàn)

　　本病通常發(fā)生于兒童和青少年期，少數(shù)成年期發(fā)病。發(fā)病年齡多在5~35歲，男性稍多于女性。病情緩慢發(fā)展，可有階段性緩解或加重，亦有進展迅速者。

　　臨床表現(xiàn)：

　　神經(jīng)和精神癥狀

　　神經(jīng)癥狀以錐體外系損害為突出表現(xiàn)，以舞蹈樣動作、手足徐動和肌張力障礙為主，并有面部怪容、張口流涎、吞咽困難、構(gòu)音障礙、運動遲緩、震顫、肌強直等。震顫可以表現(xiàn)為靜止或姿勢性的，但不像帕金森病的震顫那樣緩慢而有節(jié)律性。疾病進展還可有廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)損害，出現(xiàn)小腦性共濟失調(diào)、病理征、腱反射亢進、假性球麻痹、癲癇發(fā)作，以及大腦皮質(zhì)、下丘腦損害體征。精神癥狀表現(xiàn)為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應(yīng)遲鈍、情緒不穩(wěn)，常伴有強笑、傻笑，也可伴有沖動行為或人格改變。

　　肝臟異常

　　肝臟受累時一部分病例發(fā)生急性、亞急性或慢性肝炎，大部分病例肝臟損害癥狀隱匿、進展緩慢，就診時才發(fā)現(xiàn)肝硬化、脾腫大甚至腹水。重癥肝損害可發(fā)生急性肝功能衰竭，死亡率高。脾腫大可引起溶血性貧血和血小板減少。

　　角膜K-F環(huán)

　　角膜色素環(huán)是本病的重要體征，出現(xiàn)率達95%以上。K-F環(huán)位于鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在后彈力膜沉積而成。

　　其他

　　腎臟受損時可出現(xiàn)腎功能改變?nèi)缒I性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。鈣、磷代謝異常易引起骨折、骨質(zhì)疏松。銅在皮下的沉積可致皮膚色素沉著、變黑。

　　診斷及鑒別診斷

　　輔助檢查

　　(1)銅代謝相關(guān)的生化檢查：①血清銅藍(lán)蛋白降低：正常為200—500mg/L，患者<200mg/L，<80mg/L是診斷WD的強烈證據(jù)。②尿銅增加：24h尿銅排泄量正常<100μg，患者≥100μg;③肝銅量：正常<40一55μg/g(肝干重)，患者>250μg/g(肝干重)。

　　(2)血尿常規(guī)：wD患者有肝硬化伴脾功能亢進時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞和(或)紅細(xì)胞減少;尿常規(guī)鏡下可見血尿、微量蛋白尿等。

　　(3)肝腎功能：患者可有不同程度的肝功能改變，如血清總蛋白降低、球蛋白增高，晚期發(fā)生肝硬化。肝穿刺活檢測定顯示大量銅過剩，可能超過正常人的5倍以上。發(fā)生腎小管損害時，可表現(xiàn)氨基酸尿癥，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。

　　(4)腦影像學(xué)檢查：CT可顯示雙側(cè)豆?fàn)詈藢ΨQ性低密度影。MRI比CT特異性更高，表現(xiàn)為豆?fàn)詈?尤其殼核)、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權(quán)像低信號和T2加權(quán)像高信號，或殼核和尾狀核在T2加權(quán)像顯示高低混雜信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。

　　(5)基因診斷：WD具有高度的遺傳異質(zhì)性，致病基因突變位點和突變方式復(fù)雜，故尚不能取代常規(guī)篩查手段。利用常規(guī)手段不能確診的病例，或?qū)ΠY狀前期患者、基因攜帶者篩選時，可考慮基因檢測。

　　診斷

　　根據(jù)青少年起病、典型的錐體外系癥狀、肝病體征、角膜K-F環(huán)和陽性家族史等診斷不難。如果CT及MRI有雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)對稱性影像改變，血清銅藍(lán)蛋白顯著降低和尿銅排出量增高則更支持本病。對于診斷困難者，應(yīng)爭取肝臟穿刺做肝銅檢測。

　　鑒別診斷

　　本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，應(yīng)注意和小舞蹈病、青少年性Huntingtou舞蹈病、肌張力障礙、原發(fā)性震蕩、帕金森病和精神病等鑒別;此外，還應(yīng)與急、慢性肝炎和肝硬化、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎及甲狀腺功能亢進等相鑒別。