韋格納肉芽腫怎么治療

　　韋格納肉芽腫的診斷與治療

　　彭穗偉、楊岫巖(中山醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科)

　　上一講介紹了韋格納肉芽腫的臨床特征，這一講主要談談輔助檢查、診斷標準和治療要點。

　　二.輔助檢查：

　　1.病理檢查

　　韋格納肉芽腫的病理活檢主要是由耳鼻喉科協(xié)助，采用鼻咽鏡或鼻內鏡下活檢。典型的病理改變是：受累組織的壞死、肉芽腫性炎癥和血管炎。但是，上呼吸道的活檢標本中，同時存在這三種病理特征者僅占3%～16%，許多病人只有其中1～2種病理表現(xiàn)。

　　經纖維支氣管鏡活檢的陽性率不高;手術開胸活檢的陽性率可高達90%，但臨床可行性低。腎穿刺活檢，腎臟病理改變主要是局灶性和節(jié)段性腎小球腎炎，也可見不同程度的纖維蛋白樣壞死和增殖性改變，僅占3%的病例可腎臟的肉芽腫性改變，所以腎活檢對診斷意義不大，但可了解腎臟損害的程度。皮膚活檢可顯示各種不同的病理改變，由急性的或慢性的非特異性的血管炎，至典型的壞死性肉芽腫性血管炎，皮膚的白細胞碎裂性血管炎也見報道。

　　2.血管造影

　　血管造影對大～中的血管炎有用，但對診斷韋格納肉芽腫等小血管炎無幫助。

　　3.中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)

　　1985年發(fā)現(xiàn)ANCA與血管炎的關系，用間接免疫熒光法檢測的ANCA分為兩種類型，核周型(p-ANCA)和胞漿型(c-ANCA)，與韋格納肉芽腫相關的ANCA主要是c-ANCA。已進一步證實，其靶抗原主要是分子量為29KD的絲氨酸蛋白酶，命名為蛋白酶3(PR-3)。已有研究顯示，韋格納肉芽腫病人的c-ANCA/抗PR-3抗體陽性率為80%，并具有較高的特異性，而且ANCA的滴度與疾病的活動性呈正相關關系。

　　三.診斷標準

　　診斷韋格納肉芽腫的標準尚未統(tǒng)一，在亞太地區(qū)，尤其是亞裔人種，比較多采用日本厚生省1988年的韋格納肉芽腫診斷標準：

　　1.主要癥狀：①慢性鼻炎和副鼻竇炎癥狀：鼻腔阻塞、膿性鼻溢、鼻衄;②慢性肺炎：咳嗽、咯血、呼吸困難、胸痛;③慢性腎炎：蛋白尿、血尿、腎功能損害。

　　2.病理活檢：呼吸道有壞死性肉芽腫病變;纖維素樣血管炎;灶性、節(jié)段性或新月體型腎小球腎炎。

　　具備上述1項主要癥狀和病理活檢者可診斷韋格納肉芽腫，具有2項主要癥狀而無病理活檢者為可疑診斷。

　　四.藥物治療

　　在過去，韋格納肉芽腫是預后極差的致死性疾病，在應用激素和免疫抑制劑之前，其平均存活期為5個月，82%的病人在1年內死亡，單獨用激素治療也只能使平均存活期延長至1年，激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療可使5年存活率達到80%。1992年，美國NIH回顧了過去24年158例韋格納肉芽腫的隨訪資料，在接受標準的每日環(huán)磷酰胺和激素治療者中，91%病情明顯改善，75%達到完全緩解?？梢?，治療韋格納肉芽腫必須強調細胞毒免疫抑制劑和激素聯(lián)合化療，不可過分保守。當然，韋格納肉芽腫是一異質性疾病，有少數(shù)局限型的病人可能沒有嚴重的內臟損害，在決定細胞毒免疫抑制劑和激素劑量和療程時，要充分考慮藥物的效益與風險之比值。

　　1.類固醇激素

　　激素是治療韋格納肉芽腫的基本藥物，但必須與細胞毒免疫抑制劑聯(lián)合使用。雖然一些局限型的病例可能只用激素就可緩解病情，但若不用細胞毒免疫抑制劑，疾病將很快復發(fā)和加重。

　　對于危重的病人，如嚴重的肺部病變或急進性腎小球腎炎，需要采用靜脈滴注較大劑量激素(甲基潑尼松龍80mg~200mg/d)治療，1~2周后開始減量。只有少數(shù)病人需要大劑量激素(甲基潑尼松龍500mg~1000mg/d)沖擊治療。

　　大多數(shù)病人采用標準大劑量激素療法，每日1mg/kg體重，6～8周或疾病好轉后2周開始減量。

　　2.環(huán)磷酰胺

　　環(huán)磷酰胺是細胞毒免疫抑制劑。它大大地延長了韋格納肉芽腫的生命，使臨床緩解率明顯升高，復發(fā)率下降。

　　(1)標準療法：環(huán)磷酰胺和激素聯(lián)合是治療韋格納肉芽腫的標準療法。治療初期主張靜脈注射環(huán)磷酰胺200mg隔日1次?；蛎恐?次400mg~600mg。療程至少需要6個月以上，超過半數(shù)需要達到1年以上。需要注意監(jiān)測血象，一般要求白細胞總數(shù)不低于3.5×109/L，或中性粒細胞不低于1.5×109/L。環(huán)磷酰胺要求較長的療程，一般在激素減藥或停藥后環(huán)磷酰胺還需要繼續(xù)用藥。普遍要求在疾病完全緩解后還需要口服環(huán)磷酰胺維持治療1年以上。長期環(huán)磷酰胺治療的主要副作用之一是出血性膀胱炎，這是由于環(huán)磷酰胺的代謝產物丙烯醛對膀胱上皮細胞的毒性作用，鼓勵病人每天多飲水，勤排尿，可減輕這方面的副作用。骨髓抑制、感染和血液系統(tǒng)腫瘤也應被注意。

　　(2)環(huán)磷酰胺沖擊療法：每月1次環(huán)磷酰胺沖擊療法治療韋格納肉芽腫，雖然副作用低于持續(xù)使用環(huán)磷酰胺療法，但療效不及上述標準療法。

　　3.甲氨喋呤

　　甲氨喋呤是細胞毒免疫抑制劑。每周小劑量甲氨喋呤治療類風濕關節(jié)炎已取得較滿意的療效和較少的副作用，近年已有學者開始試用其治療其它自身免疫性疾病。已有報道甲氨喋呤治療類風濕血管炎、結節(jié)性多動脈炎、大動脈炎等血管炎有效。由于韋格納肉芽腫的標準療法是后期每日口服環(huán)磷酰胺，且環(huán)磷酰胺的療程長達2～3年以上，毒副作用甚大。在確定了甲氨喋呤的抗風濕地位后，近年人們已開始償試用甲氨喋呤替代環(huán)磷酰胺治療韋格納肉芽腫，以降低治療風險。Hoffman等(1992年)首先報道用每周小劑量甲氨喋呤治療29例韋格納肉芽腫，76%的病人有明顯好轉，69%獲得病情緩解，72%的病人可以停用激素(平均10個月)，有3例在大劑量激素和甲氨喋呤治療期間出現(xiàn)肺部感染。美國NIH(1994年)報道了激素和甲氨喋呤治療42例韋格納肉芽腫，83%的病人有明顯好轉，71%獲得病情緩解，12%保持在疾病低活動狀態(tài)，復發(fā)率50%。這些結果顯示其具有取代或部分取代環(huán)磷酰胺治療韋格納肉芽腫的趨勢，但需要更廣泛的臨床試驗，尤其是對照試驗才能下結論。按照目前的觀點，我們認為，對于重癥的韋格納肉芽腫，應該用環(huán)磷酰胺，輕型或緩解期病人，則用甲氨喋呤，以減少副作用。甲氨喋呤的用法參照類風濕關節(jié)炎的治療，每周1次，每次7.5mg～15mg，較頑固的病人適應增加劑量至每次25mg。

　　4.抗菌素的治療

　　大多數(shù)韋格納肉芽腫伴有呼吸道的感染。鼻道和副鼻竇的感染菌株多是金黃色葡萄球菌。這些感染不但影響臨床應用免疫抑制治療，而且對疾病本身也有影響。研究證實，上呼吸道金黃色葡萄球菌慢性帶菌的韋格納肉芽腫病人更容易復發(fā)。所以，抗菌治療預防疾病復發(fā)已成為一些臨床家的研究思路。已有多份研究報告顯示復方新諾明治療或預防韋格納肉芽腫復發(fā)有效，但其確切療效仍有爭議，有待進一步的對照研究。

　　5.大劑量免疫球蛋白

　　靜脈輸注大劑量免疫球蛋白對韋格納肉芽腫有輔助治療作用，它可以改善一些關節(jié)、皮膚和上呼吸道的癥狀，但對眼睛、肺部和腎臟的損害無效。臨床上更主要的是利用其改善病人體質，暫時地增強病人非特異性抗病能力，以利于免疫抑制劑的治療。